艾滋病至今仍是全球重大公共卫生挑战。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制HIV-1复制，却无法彻底清除病毒，患者需终身服药。这一困境的根源在于，HIV-1能够在CD4⁺ T细胞中建立潜伏储存库，一旦停药，病毒便迅速反弹。

2026年6月3日，大陆娱乐城 邓凯教授团队在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）上以封面文章形式发表了一项突破性研究，题为“HIV-1 infection converts CD4+ T cells to HLA class Ⅱ-restricted CD8+ T cells”。他们发现，HIV-1感染并非仅仅导致CD4⁺ T细胞死亡或潜伏，还会“改造”一部分被感染的CD4⁺ T细胞，使其转变为CD8⁺ T细胞。这一转化过程由病毒蛋白Vpr通过TGF-β1信号通路驱动，产生的CD8⁺ T细胞不仅携带完整的HIV-1前病毒，还保留了原始CD4⁺ T细胞的HLA Ⅱ类限制性特征。

该研究获选为同期杂志封面论文，并配发美国堪萨斯大学（University of Kansas）Robin Orozco教授撰写的专题评述《隐匿于视线之中》（Hiding in plain sight）。

HIV-1入侵靶细胞依赖于CD4受体。感染后，病毒蛋白Nef和Vpu会迅速下调细胞表面的CD4分子，防止超感染并促进病毒释放。过去认为，当病毒进入潜伏期、Nef/Vpu降解后，存活的细胞会恢复CD4表达。然而，邓凯团队发现，一部分被感染的CD4⁺ T细胞表面的CD4始终无法恢复，并出人意料地开始表达CD8α（CD8⁺ T细胞的典型标志）。

为了追踪这群“新生”CD8⁺ T细胞（研究团队将其命名为iCD8 T）的起源，研究者进行了系统的T细胞受体（TCR）谱系分析。通过bulk TCR-seq和单细胞RNA/TCR联合测序，他们发现：（1）iCD8 T细胞与感染前的CD4⁺ T细胞共享大量TCR克隆型，而与常规CD8⁺ T细胞的克隆重叠极少；（2）在单细胞层面，可观察到从CD4⁺ T细胞到双阴性（DN），进而iCD8 T细胞的动态分化轨迹；（3）转化前体细胞高度富集于调节性T细胞（Treg）亚群，转化后的iCD8 T细胞仍保留部分Treg样转录特征。

进一步分析导致这一现象的分子机制，研究者发现HIV-1的辅助蛋白Vpr是诱导转化的关键因子。Vpr可显著上调TGF-β1的表达与分泌，并激活下游SMAD3信号通路。外源添加TGF-β1足以诱导CD4⁺ T细胞表达CD8α，而敲低TGFB1或SMAD3则能有效阻断iCD8 T细胞的产生。值得注意的是，仅靠Vpr或TGF-β1并不足以完成完整转化，因为Nef介导的CD4下调同样不可或缺，这确保了转化只发生在被感染的细胞中。

为验证这一现象在人体内的真实性，团队分析了急性感染期及长期ART抑制的HIV-1感染者样本，确认该转化现象的确在HIV-1感染者体内存在：（1）急性感染者外周血CD8⁺ T细胞中可检测到明确的HIV-1 RNA信号；（2）ART抑制者的CD8⁺ T细胞中含有相当水平的完整前病毒DNA；（3）同一感染者CD4⁺与CD8⁺ T细胞中存在完全相同的病毒整合位点，且共享克隆占CD8⁺整合事件的90%以上；（4）同一感染者CD4⁺与CD8⁺ T细胞中可扩增出序列完全一致的病毒env基因。

经典免疫学中，CD8⁺ T细胞识别HLA Ⅰ类分子提呈的抗原，而CD4⁺ T细胞识别HLA Ⅱ类分子。但该研究发现，在HIV-1感染者体内存在HLA Ⅱ类限制性的CD8⁺ T细胞——它们能特异性识别CMV、流感病毒甚至HIV-1自身的HLA Ⅱ类抗原表位，并在相应抗原肽刺激下增殖。通过TCR追踪，这些HLA Ⅱ类限制性CD8⁺ T细胞与同一抗原特异性的CD4⁺ T细胞共享完全相同的TCR克隆型，直接证明了它们是由CD4⁺ T细胞转化而来，并保留了原始的抗原限制性特征。该研究揭示了HIV-1一个前所未有的“隐藏策略”：将本应被清除的CD4⁺ T细胞转化为功能异常、却携带完整前病毒的CD8⁺ T细胞。这不仅丰富了我们对HIV-1潜伏储存库异质性的认识，也提示未来的治愈策略需要靶向这一新型病毒储存库。从免疫学理论角度，该研究也进一步颠覆了CD4⁺与CD8⁺ T细胞谱系固定的传统观点，证实成熟T细胞在感染压力下具有高度可塑性。此外，该研究发现的iCD8 T细胞缺乏典型细胞毒性、具有Treg样特征，可能对免疫环境产生特殊的调节作用，值得进一步探索。

大陆娱乐城 邓凯教授为该论文的独立通讯作者，大陆娱乐城 副研究员蔡金锋博士和毕业生董炜博士为共同第一作者。该研究得到了中山大学附属第三医院、美国圣路易斯华盛顿大学医大陆娱乐城 等单位的宝贵临床样本支持。此外，研究还获得了多位合作者的支持，包括：大陆娱乐城 唐忠辉教授，附属第三医院王培培、黄湛镰医生；深圳医学科大陆娱乐城 单梁研究员，深圳湾实验室汪乾坤研究员，深圳市血液中心王立林等。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划及大陆娱乐城 ——附属第一医院先进医学技术中心等项目的资助。

原文链接：//www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aec4912。